De 1994 à 1997, elle joue le rôle de Sarah Roberts dans le soap opera d'ABC On ne vit qu'une fois.

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Elle apparaît dans le drame Fireflies in the Garden, puis joue l'année suivante le rôle de Beth Cooper, la chef des pom-pom girls, dans la comédie pour adolescents I Love You, Beth Cooper.

Elle apparait aussi dans le documentaire The Cove qui dénonce le massacre des dauphins.

Elle joue dans le film Fireflies in the Garden Emily Watson jeune.

En décembre 2007, elle est nommée « Obsession de l'année » par le GQ Magazine.

Elle devient une invitée régulière des conventions de science-fiction à travers le monde, dont la Gen Con à New York, Comic-Con et Fan Expo Canada.

Début de 2007, Panettiere apparait dans l'émission Punk'd : Stars piégées produite par Ashton Kutcher sur MTV.

Au cinéma, elle apparaît dans plus d'une douzaine de longs métrages, plusieurs films réalisés pour la télévision et elle a prêté sa voix à Dot dans 1001 pattes (1998), rôle qui lui a valu une nomination aux Grammy Awards.

Elle a joué le rôle de la fille de l'entraîneur Yoast, Sheryl, dans le film Le Plus Beau des combats (2000).

L'année suivante, elle enregistre la chanson I Fly pour le film Ice Princess.